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白血病とは、「白血球の自律的な増殖」。しばしば未熟であるため白血球としての機能を全うしない。
骨髄中の造血幹細胞よりまず、骨髄系細胞とリンパ系細胞が分化し、前者からは赤血球、好中球、好酸球、 好塩基球、単球、巨核球が作られ、巨核球の胞体がちぎれて血小板が作られる。後者からはT細胞、B細胞が 作られ、B細胞は分化して形質細胞となる。
白血病はこれら造血系細胞が骨髄の中で腫瘍化したものと定義される。 腫瘍化はともに造血幹細胞レベルでおこっていると考えられているが、分化のある一定の段階で分化・成熟 能を失い、それより上流の細胞のみで腫瘍を構成している場合と、生体の調節能から逸脱し自律性増殖を示 すという点で確かに腫瘍であっても、分化・成熟能を保持している場合がある。前者は急性白血病、後者は 慢性骨髄性白血病や MDSである。
分化のある一定の段階で分化・成熟能を失い、そうした未分化な段階の造血幹細胞が自律的に増殖したもの。 FAB分類では、骨髄中の芽球である白血病細胞が30%以上の場合。 急激に発症し、放っておくと死に至るが、治療すれば回復するケースが多い。
骨髄では大きな芽球がびまん性に増殖する。芽球はしばしばアウエル小体を持つ。 抹消血では白血病裂孔 leukemic hiatus が見られる。
骨髄には小型で細胞質の乏しい芽球がびまん性に浸潤し、脂肪細胞も排除される。
生体の調節能から逸脱し自律性増殖を示すという点で確かに腫瘍であっても、分化・成熟能を保持している。 これゆえに慢性白血病では各成熟段階の白血球がピラミッド型に見られる。
骨髄では顆粒球系の増殖が主体(特に好塩基球が増大する)であり、抹消血にも各分化過程の顆粒球 細胞が増加する。
軽度の異型を示すが、比較的成熟したリンパ球が増生する。
顆粒系の分化増殖の異常に起因するもの。
リンパ球の分化増殖の異常に起因するもの。
ペルオキシダーゼ反応は顆粒球系細胞で陽性になり、リンパ球で陰性になる。 このため骨髄性白血病とリンパ球性白血病の鑑別に利用される。
CMLで低下する。
特異的エステラーゼ染色は顆粒球系で陽性となり、非特異的エステラーゼは単球系で陽性となる。
ダウン症候群やクラインフェルター症候群で白血病がしばしば合併する。
染色体の脆弱性を持つ Fanconi貧血。
CLLだけが放射線に無関係な白血病。
HTLV-1によるATLなど。
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骨髄系幹細胞またはリンパ球系幹細胞の分化過程が傷害され、未分化な造血幹細胞の自律的増殖の結果、抹消 血や骨髄に未分化な白血病細胞が蓄積し、広範な造血障害を来たす腫瘍性疾患である。
発症が急激で、治療を受けない場合は数ヵ月で死に至るが、治療すれば回復するケースが多い。
ただしWHO分類では20%に引き下げられた。
増殖する芽球の種類により、骨髄性とリンパ性に大別される。
FAB分類ではペルオキシダーゼ陽性細胞が3%以上。ただしM0とM5とM7は例外的に陰性を示す。
FAB分類ではペルオキシダーゼ陽性細胞が3%以下。
造血幹細胞のモノクローナルな異常増殖の結果、広範な造血障害を来たす。
非特異的な症状としては、発熱・倦怠感・貧血症状などである。
赤血球、血小板の産生低下と出血傾向、しばしばDICを招く。
腫瘍細胞が髄外に漏出し、肝臓腫大・脾腫・リンパ節の腫大のほか中枢神経症状を生じる。
腫瘍細胞の浸潤病変である。
ALLで好発し、意識障害・髄膜刺激症状などを呈する。
治療後に白血病細胞が破壊され、高尿酸血症による腎不全・高カリウム血症などを呈する。
予防には
を含まない輸液によって腎血流量を保持し、尿酸の沈着を防止する。
白血球分画では芽球が増加する。白血球数は多くは増加するもののあれば減少するものもある。
再生不良性貧血との鑑別と病型分類に有効である。
細胞周期の各時期に特異的に作用する抗癌剤を組み合わせて白血病細胞の皆殺しを目指す多剤併用療法。 ただし多くの正常白血球も破壊されるため感染症や出血などの副作用を併発する。このため抗生剤の投 与や血小板の輸血などの支持療法を併用する。
45歳以下でHLA適合ドナーがいる場合に適応となる。
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顆粒球系骨髄芽球の分化異常によって急激に未熟な骨髄芽球が増殖し、抹消血にまで出現する急性白血病。
FAB分類ではペルオキシダーゼ陽性細胞が3%以上(ただしM0とM7は例外的に陰性を示す)。 これはペルオキシダーゼ反応が顆粒球系細胞で陽性になり、リンパ球で陰性になることを利用したものである。
AMLとしては例外的にペルオキシダーゼ陰性を示す。これは顆粒が酵素活性をいまだ獲得していないから。
淡明な核と明瞭な核小体を持つ芽球が顕著に増殖する。芽球は分化傾向が低いのでALLとの鑑別が必要となる。
分化傾向を生じており、芽球の比率が低下している。 アウエル小体 auer body が認められる。染色体転座t(8:21)を持つ。 M0からM2まではHLA-DRが陽性となる。
前骨髄球が分化異常によって増生したもの。 異型が強く、アズール顆粒が豊富でアウエル小体 auer body が認められる。 染色体の転座 t(15:17)が多くの事例で見られる。 臨床的にはDICが必発する。M3の白血病細胞中には凝固因子を多く含んだ顆粒が充満しており、これらが漏出す るから。
骨髄系と単球系がともに増殖している。 16番染色体の逆位 inv(16) が見られる。
単芽球が増生する。 単球系に由来するので、AMLとしては例外的にペルオキシダーゼ陰性であり、非特異的エステラーゼは強陽性。 CD14,CD4,CD13などが陽性となる。
顆粒球系と赤芽球系の異常により、骨髄芽球とともに赤芽球が増生する。 GPAが陽性となる。
顆粒球系と血小板系が異常となり、血小板関連抗原であるCD41が陽性となる。 AMLとしては例外的にペルオキシダーゼ陰性。 予後が極めて悪く、平均生存期間は半年に過ぎない。しばしばDown症候群に合併する。
顆粒系と単球系の両者の性格をあわせ持つタイプ。
ただし陰性となる病型もある。
骨髄系細胞の表面マーカーであるCD13,CD33が陽性となる。 MPO陰性となるM0とM7の診断に特に有効である。
まず顆粒系幹細胞に染色体異常が生じる。 このために幹細胞から顆粒系細胞に成熟する過程が損なわれ、大型で明るい未熟なクロマチンと明瞭な核 小体を多数持つ芽球が出現する。
骨髄芽球の細胞質に存在する扞状構造で、リソソームの異常形。 アズール顆粒の結晶であり、骨髄性白血病の確定診断に利用される。
急性白血病の抹消血液像が、多数の未熟な白血病細胞とごく小数の成熟白血球からなり、その間に断裂 が見られること。慢性白血病では各成熟段階の白血球がピラミッド型に見られるのと対照的である。
60歳未満ではまず強力な化学療法を行ない、効果がなければ骨髄移植を考える。
白血病の化学療法は、total cell killの治療理念に基づき、白血病細胞の根絶を目標とし、完全寛解 に導入する寛解導入法とその再発を防止する寛解期療法の二相よりなっている。
白血病細胞の減少を目的として、複数の抗白血病薬を投与する。
急性白血病の初診時に患者体内には
レベルの白血病細胞が存在しており、これを
レ
ベルまで減少させると、正常造血細胞が回復し、血液学的寛解状態![[*]](/usr/share/latex2html/icons/footnote.png){kind=icon}
になる。
寛解到達後さらに数回にわたって多剤併用療法を施し、寛解状態においてなお残存する白血病細胞を 可能な限り消滅させる。
寛解後に漸増する白血病細胞を定期的に除去する。
前骨髄球が分化異常によって増生したもの。 DICの時期を乗り越えればATRA療法で長期生存が期待できるため、臨床的に重要な疾患である。
臨床的にはDICが必発する。 AML-M3は前骨髄球が腫瘍化したものであり、この細胞には正常であっても凝固因子を多く含んだ顆粒が充満しており、 これらが漏出するから。
染色体の転座 t(15:17)が多くの事例で見られる。 RAR-α再構成という遺伝子異常を伴う。これは細胞分化をつかさどる retinoic acid receptor α をコードする 遺伝子の異常である。
異型が強く、アズール顆粒が豊富でアウエル小体 auer body が認められる。 画像は こちら。
M3に対しては all-trans retinoic acid, ATRA の投与 による分化誘導療法が移植と同程度の成績があるため、 第1選択となる。 ATRAは retinoic acid 受容体に結合し、前骨髄球の分化を誘導する。
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リンパ芽球およびその前駆細胞が腫瘍化した悪性増殖性疾患である。 FAB分類では芽球である白血病細胞が30%以上でかつペルオキシダーゼ陽性細胞が3%以下と定位される。 小児に多く、急性骨髄性白血病と異なり予後良好という特徴を持つ。
ただし成人例ではPh染色体異常が多く、この場合は予後不良因子として働くため、移植が第1選択となる。
貧血、全身倦怠感、発熱、出血傾向など。 AMLと異なり、ALLではリンパ節腫大や脾腫がみられ、中枢神経白血病の症状も強い。 伝染性単核症と鑑別を要することが多い。
白血病細胞が髄液に浸潤して髄膜刺激症状を呈する。
無痛性の睾丸腫大を呈し、片側性が多い。
骨髄には小型で細胞質の乏しい芽球がびまん性に浸潤し、脂肪細胞も排除される。 病理画像は こちら。
年齢(30才以上)・白血球の多い症例・染色体異常を持つ症例などは再発率が高い。
肝臓で代謝されて phosphamide mustard と acrolein に転じて活性を獲得する。 副作用として出血性膀胱炎を生じる。
リンパ球は副腎皮質ステロイドへの受容体を持ち、これによって免疫機能が抑制されるから。
分類には光顕像以外に表面形質や免疫学的検査が重要となる。
ギムザ染色により形態学的に分類する。
赤血球程度の小さな芽球が主体となって増殖する。細胞形質は少なく、核小体は稀である。 特に小児に多く3歳から6歳頃に発症のピークがあり、この場合の予後は良好。 ただしフィラデルフィア染色体が陽性の小児は予後不良となる。
不規則な核を持つ大きな芽球が主体となって増殖する。複数の核小体を持つ。 成人に多い。T細胞に由来するALL(たぶん)。
形態学的にBurkittリンパ腫に類似した白血病細胞が見られる。 細胞質および核に空胞が見られ、規則的な核に著明な核小体を備える。 免疫学的にはB細胞。
CD10が発現している。
CD19を持つ。
CD19,CD20を持ち、細胞質内に免疫グロブリンをもつ。
CD19,CD20を持ち、膜表面に免疫グロブリンをもつ。
CD7を持つ
CD2,CD5,CD7を持つ。
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リンパ球系および非リンパ球系の二つの lineage の性質を発現する芽球が認められる急性白血病であり、 両者に共通の造血幹細胞の腫瘍化により発症すると考えられている。 ただし広義には混在する白血病細胞が一つの系統 lineage に属する、赤白血病や慢性骨髄単球性白血病も含める。
最初に存在した異常クローンに抗腫瘍薬の影響が加わることで分化増殖の過程が装飾されて、他の系統の形質を発 現するに至る。
両者はフローサイトメトリーで区別しうる。
単一の白血病細胞中に二つの lineage の性質が発現するもの。 フローサイトメトリーでCD10とCD13が double positive となる。
リンパ球系および非リンパ球系の2種類の白血病細胞が経過中に発現するもの。 狭義のmixed leukemia。フローサイトメトリーでCD10とCD13が陽性となる部分にわかれる。
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発症が緩慢で、各成熟段階の白血球がピラミッド型に見られる白血病。
生体の調節能から逸脱し自律性増殖を示すという点で確かに腫瘍であっても、分化・成熟能を保持している。 これゆえに慢性白血病では各成熟段階の白血球がピラミッド型に見られる。
特徴としては
分化細胞は細胞分裂能が低いため、分裂中の細胞を標的とした化学療法が功を奏さない。
B細胞由来の慢性リンパ性白血病。
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多能性幹細胞が分化能をある程度保ちながら腫瘍化することによって各種成熟段階の顆粒球および血小板の増加を特 徴とする白血病。 成人に多く、骨髄移植以外の有効な治療法が今だ確立されていない。
フィラデルフィア染色体は陰性となる。そして不思議なことに、フィラデルフィア染色体が陰性のほうが予 後が悪い。
フィラデルフィア染色体は陰性だが、それと同様の効果を持つ bcr遺伝子再構成がみられる。
多くは3年ほどで急激に急性白血病に近似した病像へ転換する。
顆粒球の増加とPh染色体の存在が確認される。
骨髄芽球の増加する時期であり、骨髄移植しか治療はない。
ほとんどが骨髄芽球に置換され、骨髄移植しか治療はない。
t(9:22)の転座である。 9番染色体上の発ガン遺伝子 c-abl が22染色体上の bcr遺伝子に移動し、これと結合する(相互転座)す ると bcr-abl融合遺伝子が形成され、これがチロシンキナーゼ活性を高めて細胞分裂を促進する。
症状に乏しいことが多い。
白血球数が増加し、分画は各成熟段階を示す様々な白血球が存在する。 好酸球、特に好塩基球が増加する。
PNHと並んで NAPが減少する数少ない疾患である。類白血病反応や骨髄線維症との鑑別点となる。
特に好塩基球が増大することが確定診断の一助となる。 そして好塩基球の増加はヒスタミンの増加をもたらし、胃潰瘍を合併する。 また好酸球も増加する。
慢性白血病は分裂能が急性白血病ほど速くないので、抗癌剤の多剤併用療法は無効であり、根治を期待で きる唯一の方法は骨髄移植である。 したがって移植可能な例に対しては骨髄移植が第1選択となる。
フィラデルフィア染色体をもつ細胞を減少させる効果をもつ。ただし急性転化を阻止するほどの効果 はない。
40歳以下の慢性期の患者に対しては7割程度が完治するので、第1選択となる。
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成熟したリンパ球細胞の形態を示す白血病細胞がモノクローナルに増殖する疾患。
成熟したB細胞が増殖する。
免疫グロブリンの軽鎖の構成比率がκもしくはλに偏っている。
B細胞由来の慢性リンパ性白血病で、脾腫と汎血球減少を特徴とする。
無症状の症例では経過観察が多く、骨髄機能不全や臓器圧迫症状を呈して治療を開始する。
肝臓で代謝されて phosphamide mustard と acrolein に転じて活性を獲得する。 副作用として出血性膀胱炎を生じる。
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B細胞由来の慢性リンパ性白血病
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HTLV-1の感染により引き起こされるT細胞の白血病・リンパ腫。 CD4+CD8-のT細胞が腫瘍化して増殖する。この点は皮膚T細胞性リンパ腫と同じ。
遊離のウイルスによっては感染せず、もっぱら問題になるのは母乳による母子感染である。
HTLV-1はレトロウイルスであり、T細胞に感染して逆転写酵素によって宿主 DNAに自身の遺伝子を組み込 む。組み込まれた遺伝子の一つであるp40-taxは感染T細胞にIL-2とそのレセプターを発現させる。 そもそもIL-2は活性化CD8+T細胞から分泌され、T細胞を増殖させる作用をもつため、感染T細胞は不死化 する。
なお感染はウイルス感染細胞が直接宿主細胞に接触して成立することがほとんどで、遊離のウイルスのみで感染する ことはほとんどない。
予後の悪い順序に列挙すると、
高カルシウム血症、リンパ節腫脹、肝腫大、脾腫など多彩な臨床症状を呈する。 抹消血にはATL細胞が多数出現する。 VEPAなどの多剤併用療法が施されるが、免疫能の低下に伴う日和見感染と高カルシウム血症によりもっとも 予後不良である。
くすぶり型や慢性型から急激に悪化していくもの。
リンパ節腫脹が前景に立つ非白血病性。すなわち悪性リンパ腫の中でHTLV-1が関与するもの。 VEPAやVP16の多剤併用療法が施されるが、予後不良。
T細胞性の慢性リンパ性白血球のなかでHTLV-1が関与するもの。 無治療で自然軽快することもあるが、まれに急性転化を生じる。
ATL細胞が増殖をはじめており、抹消血に異常細胞が少数見られるものの長い臨床経過をとる。 無治療で自然軽快することもあり、もっとも予後がよい。
腫瘍細胞から副甲状腺ホルモン関連タンパク PTHrP が分泌されるから。急性出血性膵炎を招く。
セザリー症候群と形態学的および免疫マーカーが類似するが、HTLV-1を検出することで鑑別できる。
CD4+, CD8-であり、特にCD25陽性が本症に特徴的である。
モノクローナルバンドの検出によって、HTLV-1プロウイルスDNAがモノクローナルに組み込まれているのを証明す る。
病型によって治療が大きく異なる。 慢性型およびくすぶり型は経過観察にとどまる。急性型およびリンパ腫型に対しては強力な多剤併用療法を施行する が、治療に抵抗し発症から2年ほどで死亡する。
インターフェロンとbestarbucil との併用療法により、比較的高い部分寛解率が得られている。
新抗がん剤 MST-16も単独療法にて、完全寛解を含む40% 強の寛解率が得られた。
いかなる機序で??
特に急性リンパ性白血病 ALLのL1型が多い。
予後が悪い小児白血病は、MDS,乳児ALL、CML、11q23転座、フィラデルフィア陽性ALLなど。
ALLは3歳から6歳頃に発症のピークがあり、この場合の予後は良好。 ただしフィラデルフィア染色体陽性ALLは予後不良。
philadelphia染色体が見られる。
