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炎症とは、「生体内外のあらゆる形の刺激によって引き起こされた細胞組織障 害に対する生体反応の一現象」である。
組織傷害の初期に生じる、局所の血管拡張と毛細血管透過性の亢進。
炎症細胞の浸潤。
組織の線維化。
特に炎症初期において肥満細胞はヒスタミンを放出し、血管透過性を亢進する。
特にプロスタグランジンは局所の血流を増加し、浮腫形成と炎症細胞浸潤を 増強して炎症反応を促進する。
おもに、血管平滑筋の弛緩による血管拡張作用をなす。
PGE1は動脈管に対して強力な拡張作用を及ぼし、動脈管の閉鎖を抑制する。
マクロファージから分泌されたIL-1やTNFなどが視床下部におけるPGE2 の合成を促進する。 その作用は、血管平滑筋の弛緩やリンパ球機能の抑制のほか、視床下部 の体温調節機構に働いて発熱を促したり、消化管の粘液分泌を促進する。
主に正常な血管内皮細胞で産生され、血小板凝集を抑制し、気管支を拡張して TXA2と拮抗する。 さらに胃酸分泌を抑制する。
肥満細胞から分泌される代表的なトロンボキサンであり、 血小板からの濃染顆粒の放出をなすほか、気管支を収縮するなどのアレルギー 反応に関与する。
発赤・腫脹などの炎症症状を抑制し、炎症に伴う組織損傷を軽減する目的で用 いる薬。
サルチル酸やインドール酢酸など。
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すべてのステロイドホルモンは cyclopentanoperhydrophenanthrene を骨格に持ち、炭素17個を有する。 炎症を促進する化学伝達物質の産生・遊離を抑制する。
副腎皮質ホルモンがホスホリパーゼA2を阻害してプロスタグランジンとロイコトリエンの合成を抑制することによっ て炎症を抑制する。 さらに以下のような免疫抑制の作用も併せ持ち、炎症を強力に抑制する。
そもそもアラキドン酸カスケードによって合成されるロイコトリエンはI型アレルギー反応において肥満細胞から 分泌され、強力な血管収縮作用と強力な気管支平滑筋収縮作用を持つため、ヒスタミンとともに気管支喘息を生じ る原因となる。
副腎皮質ホルモンはこのロイコトリエンの生成を抑制することによって抗アレルギー作用をもたらす。
リポコルチンはホスホリパーゼA2を阻害する。
活性化ホスホリパーゼA2がアラキドン酸を細胞膜上のリン脂質から遊離することによってアラキドン酸カスケード の反応が開始される。 したがってリポコルチンによるホスホリパーゼA2の阻害は、アラキドン酸カスケードの全行程を抑制することになる。
ACTH分泌が減少して副腎皮質が抑制される。
成長阻害、骨粗鬆症、糖尿病など。
食欲増進、白内障、便秘、鬱病、不眠
Prolonged administration of physiologic replacement dosages of glucocorticoids usually does not cause adverse effects. The severity of the adverse effects associated with prolonged administration of pharmacological dosages of corticosteroids increases with duration and frequency of therapy. Short-term administration of large doses typically does not cause adverse effects, but long-term administration can lead to adrenocortical atrophy and generalized protein depletion.
Glucocorticoids are responsible for protein metabolism, and prolonged therapy can result in various musculoskeletal manifestations, including: myopathy (myalgia, muscle wasting, muscle weakness), impaired wound healing, bone matrix atrophy (osteoporosis), bone fractures such as vertebral compression fractures or fractures of long bones, and avascular necrosis of femoral or humoral heads. These effects are more likely to occur in older or debilitated patients.
Glucocorticoids interact with calcium metabolism at many sites, including: decreasing the synthesis by osteoblasts of the principle proteins of bone matrix, malabsorption of calcium in both the nephron and the gut, and reduction of sex hormone concentrations. Although all of these actions probably contribute to glucocorticoid-induced osteoporosis, the actions on osteoblasts is most important. Glucocorticoids do not modify vitamin D metabolism.[1441] Postmenopausal women, in particular, should be monitored for signs of osteoporosis during corticosteroid therapy.
Ophthalmic preparations of prednisolone can cause ocular hypertension, the magnitude of which depends on the frequency and duration of dosing. Ocular hypertension can occur after 1-6 weeks of topical ophthalmic therapy and is usually reversible upon discontinuance of the drug. Prolonged use of ophthalmic prednisolone therapy can result in open-angle glaucoma, optic neuritis, and visual defects. Temporary or permanent visual impairment, including blindness, has been reported with glucocorticoid administration by several routes of administration including intranasal and ophthalmic administration. Prolonged use has rarely resulted in posterior subcapsular cataracts; pharmacological doses have resulted in slowing of corneal wound healing. Ocular adverse effects resulting from systemic therapy can include exophthalmos, posterior subcapsular cataracts, retinopathy, or increased intraocular pressure. Prolonged use of glucocorticoids can also cause glaucoma or ocular nerve damage. Secondary fungal and viral infections of the eye can be exacerbated by corticosteroid therapy.
Corticosteroid therapy can mask the symptoms of infection and should be avoided during an acute viral or bacterial infection. Immunosuppression is most likely to occur in patients receiving high-dose (e.g., equivalent to 1 mg/kg or more of prednisone daily), systemic corticosteroid therapy for any period of time, particularly in conjunction with corticosteroid sparing drugs (e.g., troleandomycin) and/or concomitant immunosuppressant agents; however, patients receiving moderate dosages of systemic corticosteroids for short periods or low dosages for prolonged periods also may be at risk. Corticosteroids can reactivate tuberculosis and should not be used in patients with a history of active tuberculosis except when chemoprophylaxis is instituted concomitantly. Patients receiving immunosuppressive doses of corticosteroids should be advised to avoid exposure to measles or varicella (chickenpox) and, if exposed to these diseases, to seek medical advice immediately.
Prolonged corticosteroid therapy can adversely affect the endocrine system, resulting in hypercorticism (Cushing's syndrome), menstrual irregularity including amenorrhea or dysmenorrhea, hyperglycemia, and aggravation of diabetes mellitus in susceptible patients. In a recently-published review of 93 studies of corticosteroid use, the development of diabetes mellitus was determined to occur 4 times more frequently in steroid recipients compared to control groups.[938] Insulin or oral hypoglycemic dosages may require adjustment.
Adverse GI effects associated with long-term corticosteroid administration include nausea/vomiting and anorexia with subsequent weight loss. Appetite stimulation with weight gain, diarrhea, constipation, abdominal pain, esophageal ulceration, gastritis, and pancreatitis also have been reported. Although it was once believed that corticosteroids contributed to the development of peptic ulcer disease, in a published review of 93 studies of corticosteroid use, the incidence of peptic ulcer disease was not found to be higher in steroid recipients compared to control groups.[938] While most of these studies did not utilize endoscopy, it is unlikely that corticosteroids contribute to the development of peptic ulcer disease.
Adverse neurologic effects have been reported during prolonged corticosteroid administration and include headache, insomnia, vertigo, restlessness, ischemic peripheral neuropathy, seizures, and EEG changes. Mental disturbances, including mood lability, depression, anxiety, euphoria, personality changes, and psychosis, have also been reported; emotional lability and psychotic problems can be exacerbated by corticosteroid therapy.
抗体産生の抑制
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ステロイド骨格を持たない抗炎症剤。 シクロオキシゲナーゼ阻害によってプラスタグランジンとトロンボキサンの合成を阻害することによって 抗炎症作用を発揮する。 ただしリポキシゲナーゼは阻害しないのでロイコトリエンの合成には関与しない。 またステロイド系のようにIL-1やTNFのようなサイトカイン合成を抑制することもない。
シクロオキシゲナーゼを非可逆的に阻害。
シクロオキシゲナーゼを可逆的に阻害。
動脈管閉鎖に利用される。
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phospholipase A2 はカルモジュリンであり、細胞内カルシウムイオン濃度が上昇すると活性化される。
糖質コルチコイドによって誘導されるリポコルチン lipocortin はこの段階を阻害する。
プロスタグランジンとトロンボキサンを合成する経路。
シクロオキシゲナーゼによってアラキドン酸からPGG2が生成する。 アスピリン やインドメタシン indomethacin はこの過程を阻害する。
PGH2は peroxidase によってPGG2から生成され、PGG2 とともに血小板凝集と血管収縮を担う。
PGI2 は血管内皮細胞で生成される。血管拡張、血小板凝集抑制、気管支拡張の作用があり、TXA2と拮抗する。 また胃酸分泌を抑制する作用も持つ。
血管拡張作用、発熱促進作用をもつ。
血小板における代表的なアラキドン酸代謝物であり、血小板凝集を促進する。特にアスピリンの抑制作用に 敏感である。 また強力な血管収縮作用も持つ。
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特に血小板のシクロオキシゲナーゼをアセチル化してその作用を不可逆的に阻害する。 その結果、薬理効果は血小板の寿命期間(約1週間)ほど持続するが、同時に血小板の凝集機能を阻害す る。なぜなら血小板はタンパクを新生することがないからである。
シクロオキシゲナーゼを非可逆的に阻害することによって特にTXA2の生成を強く抑制し、解熱・鎮痛作用のほかに血 小板凝集を抑制する作用もある。
PGE2は視床下部の体温調節機構に働いて発熱を促すため、アスピリンによってその合成が抑制されると解熱作用を もたらす。
そもそもプロスタグランジンは痛覚受容器の感受性を増大させて痛覚過敏にする。 アスピリンはプロスタグランジンの合成を阻害するので鎮痛作用を持つことになる。
血小板からの濃染顆粒の放出は TXA2 によって起こるので、アスピリンによって アラキドン酸カスケードのシクロオキシゲナーゼ回路を停止させると血小板の凝集が抑制される。 なおTXA2と拮抗するプロスタサイクリンに対してもアスピリンは合成を阻害するが、プロスタサイクリンの産生現 場となる血管内皮細胞は有核であるために阻害効果が一過性に終わる。
アスピリンは血小板のシクロオキシゲナーゼを阻害するので、血小板凝集物質であるTXA2の合成を阻害し、血小 板凝集を抑制する。 同時にアスピリンは血管内皮細胞におけるプロスタサイクリンの合成も阻害する。ところがプロスタサイクリン には血小板凝集を抑制する作用がある。 したがって、アスピリンはTXA2の阻害を通じて血小板凝集を抑制する一方で、プロスタサイクリンの阻害を介し て血栓形成を促進するという、相容れない効果をもたらす。
そもそも PGI2 は胃酸分泌を抑制し、 PGE2とPGF2αは消化管の粘液分泌を促進する作用を持つ。 したがってアスピリンによってこれらの産生が抑制されると胃酸分泌が亢進されて潰瘍形成を導く。
アスピリンはPCO2量を増大することで呼吸中枢を刺激し、過換気による呼吸性アルカローシスを招く。
インフルエンザに感染している小児では、肝障害を伴う致命的な脳障害を惹起する危険がある。
インフルエンザに感染している小児では、肝障害を伴う致命的な脳障害を惹起する危険がある。 急性非炎症性脳症。
アスピリンの副作用は現在のところ否定されている。
全身臓器からミトコンドリアが消失する。
シクロオキシゲナーゼ阻害作用を有する強力な酸性抗炎症剤。
Indomethacin is a nonsteroidal antiinflammatory compound, an indoleacetic acid derivative with analgesic and antipyretic effects used primarily in the treatment of rheumatoid and osteoarthritis.
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中枢神経系のシクロオキシゲナーゼを効果的に抑制する。
Acetaminophen possesses analgesic and antipyretic activity similar toa spirin; however, acetaminophen has no peripheral antiinflammatory activity or effects on platelet function. Acetaminophen is effective in the relief of both acute and chronic pain.
Unlike other NSAIDs, acetaminophen acts primarily in the CNS and increases the pain threshold by inhibiting cyclooxygenase, an enzyme involved in prostaglandin (PG) synthesis. Acetaminophen inhibits both isoforms of cyclooxygenase, COX-1 and COX-2. Acetaminophen may also inhibit the synthesis or actions of chemical mediators that sensitize the pain receptors to mechanical or chemical stimulation. Acetaminophen does not inhibit PG synthesis in peripheral tissues, which is the reason for its lack of peripheral antiinflammatory affects. The antipyretic activity of acetaminophen is exerted by blocking the effects of endogenous pyrogen on the hypothalamic heat-regulating center by inhibiting PG synthesis. Heat is dissipated by vasodilatation, increased peripheral blood flow, and sweating.
主にT細胞の増殖を抑制する。
シクロスポリンは細胞内レセプターと結合し、T細胞のIL-2,IFN-γなどの産生を抑制し、へルパーT 細胞活性化を抑制することによって免疫抑制を行なう。腎障害や肝障害の副作用を持つ。 眼ベーチェット病、間質性肺炎を伴う皮膚筋炎に利用される。
活性化T細胞におけるインターロイキンの合成を阻害する。 現在のところ、もっとも強力な免疫抑制剤である。
副作用としては催奇性を持つほか、間質性肺炎を起こす。
アザチオプリンはプリン類似体であり、イノシン酸と拮抗してプリンヌクレオチドの生合成の阻 害によりT細胞を介した免疫反応を抑制する。 副作用は発熱、頻回の嘔吐、膵炎、感染であり、臨床検査では肝機能障害や白血球減少を示す。
メルカプトプリンのprodrugであり、代謝されてメルカプトプリンになるとプリン代謝を阻害する。 リンパ球増殖の初期段階においてT細胞を強く傷害する。
粘膜局所においてCD4+T細胞が組織障害に関与していることから、モノクローナル抗CD4抗体でCD4+T 細胞を抑制するもの。 副作用として全身的な免疫能の低下が見られる。
メルカプトプリンのprodrugであり、代謝されてメルカプトプリンになるとプリン代謝を阻害する。 リンパ球増殖の初期段階においてT細胞を強く傷害する。
投与量に依存しない副作用。発熱・膵炎・発疹・arthralgias・倦怠感・下痢など。
投与量に依存して出現する副作用。白血球減少・血小板減少・感染・肝炎など。