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Subsections

情報伝達機構

$\origin{PharmacologyNMS}{p.8}$

受容体理論

$\origin{PharmacologyNMS}{p.7}$ , $\origin{NEW薬理学3}{p.51}$

受容体はリガンドと結合することによって、細胞内へシグナルを伝達する。

受容体の分類

$\origin{PharmacologyNMS}{p.8}$ , $\origin{標準薬理学}{p.17}$

細胞膜上の受容体
- イオンチャネル内臓型受容体 ionotropic receptor
  受容体そのものにイオンチャネルが組み込まれている。神経伝達や小胞体上での $\calciumIon{}$ 流出に用いられる。
  ニコチン受容体、GABAa受容体、グリシン受容体など。
- Gタンパク共役型受容体
  情報伝達物質が受容体に結合すると、Gタンパクが活性化され、Gタンパクを介して特定の酵素活性やチャネル活性が促進もしくは抑制される。
  受容体のうちでもっとも多い。
  ムスカリン受容体、GABAb受容体、アドレナリンα2受容体など。
- 酵素内臓型
  細胞内にあるC末端側の一部が酵素となっている。
  - インシュリン受容体
  - T細胞受容体
  - 細胞分化に関係する因子の多く
核内の受容体
ホルモン-受容体複合体がDNAに結合し、mRNAを介して特定のタンパクを合成し、その酵素作用によって生理作用が発現する。脂溶性の高いステロイドホルモンおよび甲状腺ホルモンがこの形式の受容体に作用する。

イオンチャネル内臓型受容体 ligand-gated ion channels

$\origin{標準分子医化学}{p.375}$

分布
- 細胞膜上では
  CNS, 神経筋接合部, 自律神経節などの神経伝達に関与する部位にのみに存在する。
- 小胞体上では、 $\calciumIon{}$ チャネルとして存在する
イオンチャネル型受容体の特徴
- 応答が速い
- 作用する持続時間が短い
作用機序
受容体にリガンドが結合するとイオンチャネルが開閉し、細胞膜のイオン透過性を変える。すると細胞内の特定のイオン濃度が変化し、これが情報として機能する。
種類
- GABAa受容体
  $\chlorideIon{}$ 透過性を増加させるイオンチャネル型受容体。
- ニコチン受容体

Gタンパク共役型受容体

$\origin{標準分子医化学}{p.363}$ , $\origin{標準薬理学}{p.19}$

構造
- 受容体
  膜7回貫通型であり、C端を細胞内に向ける。
- GTP結合タンパク
  α、β、γサブユニットから構成される。
作用機構
1. リガンドとの結合
  1. リガンドがGタンパク結合型受容体に結合するとGタンパクは活性化される
  2. 活性化Gタンパクが受容体から離脱
  3. αサブユニットはβγ複合体から遊離してエフェクターに作用する
2. エフェクターが2次メッセンジャーを生成する
  - 酵素の場合
    - アデニル酸シクラーゼ
      adenylate cyclase を活性化してcAMPを上昇させるか、adenylate cyclase を抑制して cAMPの増減する。
      アドレナリンβ受容体、アドレナリンα2受容体。
    - グアニル酸シクラーゼの場合はcGMPの増減
    - ホスホリパーゼCでは、細胞内 $\calciumIon{}$ 動員系を作動
      ホスホリパーゼCがPIP2を分解して、DAGとIP3を生成する。 DAGはタンパクキナーゼCを活性化する。 IP3は小胞体から $\calciumIon{}$ を動員する。
      アドレナリンα1受容体、ムスカリン受容体のM1受容体とM3受容体。
  - イオンチャネルの場合
    - 膜電位変化
    - $\calciumIon{}$ 流入
    という情報として伝達される。
3. 回収
  αサブユニットはGTPase活性を持つので、GTPを加水分解してGDPとすると、再びβγサブユニットと結合する。
制御
この種の受容体を介する情報伝達の効果はGタンパクの性質(なかでもαサブユニット)によって規定されている。
- Gsタンパクは酵素を活性化する
- Giタンパクは酵素を不活化する
種類
- GABAb受容体
- ムスカリン受容体
- アドレナリンα2受容体

酵素内臓型受容体

$\origin{標準分子医化学}{p.371}$

構造
- 膜1回貫通型である。
- 酵素が結合されている
作用
1. リガンドが受容体に結合する
2. 受容体のサブユニット間で自己リン酸化が生じて活性化される
3. 次々にリン酸化カスケードが進行する
分類
- チロシンキナーゼ結合型
  細胞内にあるC末端側の一部がチロシンキナーゼとなっている。
- セリン/トレオニンキナーゼ結合型
- チロシンホスファターゼ結合型
- グアニル酸シクラーゼ結合型
  尿細管のANP受容体。
種類
- インシュリン受容体
- T細胞受容体
- 細胞分化に関係する因子の多く

情報伝達系とカルシウムイオン

$\origin{標準薬理学}{p.22}$ , $\origin{Cell}{p.744}$ , $\origin{NEW薬理学}{p.86}$

細胞質の $\calciumIon{}$ 濃度を上げる機構としては主に２つが知られている。

神経細胞においては、
細胞膜上の電位依存性 $\calciumIon{}$ チャネルが活動電位によって開くと、濃度勾配に従って細胞外から細胞内に向けて $\calciumIon{}$ が流入する。
筋肉細胞においては
- 骨格筋における $\calciumIon{}$ の動員
- 平滑筋における $\calciumIon{}$ の動員
  細胞膜上の受容体にシグナル分子が結合するとinositol trisphosphate (IP3) を介して筋小胞体上のゲートが開く。筋小胞体に格納されている $\calciumIon{}$ は濃度勾配に従って筋小胞体から細胞質へと流出する。細胞質内の $\calciumIon{}$ 濃度が上昇すると、カルモジュリンによるリン酸化反応が連鎖的に生じ、アルギニンからNOを生成し、平滑筋を弛緩する。

神経での情報伝達

$\origin{PharmacologyNMS}{p.19}$ , $\origin{PhysiologyNMS}{p.26}$

運動神経
脊髄神経前根に発し、アセチルコリンを伝達物質として筋肉に接続する。
自律神経
節前線維の末端では、交感神経と副交感神経の両方ともアセチルコリンを伝達物質となし、後シナプスにはニコチン受容体がある。節後線維と効果器との間の伝達物質は、自律神経の種類によって異なる。
- 交感神経の節後線維の末端では
  - 原則としてアドレナリン作用性
  - ただし例外的に
    - 汗腺支配の交感神経節後線維
    - 骨格筋の血管に分布する交感性血管拡張神経
    のみは解剖学的には交感神経であるが、伝達物質はアセチルコリンである。
- 副交感神経の節後線維の末端では
  - 伝達形式は、コリン作用性
  - 受容体はムスカリン受容体
  - 効果器は心臓、気管支平滑筋、虹彩、唾液腺および膀胱

自律神経の作用

$\origin{PharmacologyLippincott}{p.28}$ , $\origin{PharmacologyNMS}{p.21}$ , $\origin{標準薬理学}{p.145}$ , $\origin{PhysiologyNMS}{p.187}$

自律神経の二重支配が及ぶ部位
- 心臓
  - 交感神経は心筋のアドレナリンβ1受容体に作用して、心拍数と心拍出量を増大
  - 副交感神経は心房のM2受容体に作用し、心拍数を下げる
    副交感神経は心室に対して神経を伸ばしていないから心拍出量には関与しない。
- 消化管
  - 交感神経はα1受容体に作用して消化管の抑制する
  - 副交感神経は消化管の消化作用を促進する
- 虹彩
  - 交感神経は虹彩を拡大する
  - 副交感神経は虹彩を縮小する
- 気管支平滑筋
  - 交感神経がアドレナリンβ2受容体に作用し、気管支を弛緩する
  - 副交感神経によって緊張する
    ゆえに副交感神経の過度の緊張は喘息を招来する。
- グリコーゲン分解
  グリコーゲン分解は交感神経によって促進される。
交感神経のみに支配される部位
- 血管
  もっぱら交感神経が作用する。血管壁には交感神経の神経伝達物質(アドレナリン)に応答する2種類の受容体が存在し、これらの反応を介して血管平滑筋が制御される。
  - 交感神経
    - α1受容体は血管平滑筋を収縮させる。
    - β2受容体によって骨格筋の動脈が弛緩する。
  - 副交感神経は血管に対して作用をなさない。
- 心室
  血管壁と心室がともに交感神経に単独支配されているので、血圧はもっぱら交感神経に影響される。
- 副腎髄質
- 腎臓
- 立毛筋 pilomotor muscle
- 汗腺

神経伝達物質 neurotransmitter

$\origin{PharmacologyNMS}{p.19}$

末梢神経系での伝達物質
- アセチルコリン acetylcholine
  - 運動神経末端の筋神経接合部
  - 自律神経の節前線維終末
  - 副交感神経の節後線維終末
- ノルアドレナリン norepinephrine
  ほとんどの交感神経節後線維終末における伝達物質である。
- アドレナリン epinephrine
  副腎髄質から分泌されるホルモンであり、β受容体に作用する。
中枢神経系での神経伝達物質
- GABA (γ-aminobutyric acid)
  脳における主要な抑制性伝達物質。グルタミン酸が脱炭酸化されて生じる。
- 興奮性アミノ酸
  - グルタミン酸 glutamic acid
    大脳皮質および脳幹に多い興奮性伝達物質である。
  - アスパラギン酸 aspartic acid

神経伝達物質の受容体

$\origin{標準薬理学}{p.59}$ , $\origin{Harper}{p.795}$ , $\origin{医科生理学展望}{p.95, p.99}$

アセチルコリン受容体 cholinergic receptor

$\origin{PharmacologyNMS}{p.20}$ , $\origin{PharmacologyLippincott}{p.38}$ , $\origin{標準薬理学}{p.59}$ , $\origin{NEW薬理学}{p.95}$ , $\origin{標準生理学}{p.463}$

概念
アセチルコリン受容体はコリン作動性神経の神経伝達物質の受容体である。コリン作動性神経とは副交感神経の節前節後線維、交感神経の節前線維、運動神経である。
アセチルコリン受容体の種類
- ニコチン受容体 nicotinic receptor
  イオンチャネル型受容体であり、骨格筋の筋神経接合部の終板、自律神経節のシナプス後膜、 CNS、副腎髄質に存在する。
  - 神経型Ach受容体
    自律神経節の postsynaptic membrane に存在する。ヘキサメトニウム hexamethonium が拮抗薬となる。
  - 筋肉型Ach受容体
    骨格筋の神経筋結合部に存在する。ツボクラリン tubocurarine が拮抗薬であり、筋肉弛緩剤として用いられる。
- ムスカリン受容体 muscarinic receptor
  Gタンパク結合型受容体であり、副交感神経節後線維と効果器との間に存在するほか、脳内にも存在する。
  muscarine がagonistで、アトロピン atropine やスコポラミン scopolamine がantagonist。効果器の効果はそれぞれの受容体の性質に依存する。
  - M2受容体
    主に end-organ effector site に分布する。特に心筋(心房)に存在する。
    伝達物質が M2受容体と結合すると Giタンパクを介してadenylate cyclaseが抑制され、カリウムイオンチャネルが開く。そもそも心筋細胞の活動電位(を参照)ではカリウムイオン流出が再分極を担うから、カリウムイオンチャネルの開口は脱分極を抑制する。したがって心臓への副交感神経が刺激されると心筋の興奮頻度は低下する。
  - M1受容体とM3受容体
    M1受容体はおもに神経節やCNS、胃粘膜に存在する。M3受容体は副交感神経効果器に分布する。
    これらの受容体がリガンドと結合すると、Gタンパクを介してホスホリパーゼC (phospholipase C)が活性化される。これは PIP2 を DAG と IP3 へと加水分解し、最終的に細胞質内のカルシウムイオン濃度が上昇する。
関連する疾患
- 重症筋無力症 myasthenia gravis

アドレナリン受容体 adrenergic receptor

$\origin{PharmacologyLippincott}{p.58}$

α受容体とβ受容体が存在し、epinephrine と norepinephrine はそれぞれ異なった効果を生じる。

α受容体 α-adrenergic receptor
epinephrine と norepinephrine の双方に作用し、原則として興奮性の効果をもたらす。(例外的に腸の可動性を抑制する)
- アドレナリンα1受容体
  後シナプス postsynaptic に存在する。 2次メッセンジャーとしてIP3を用いて $\calciumIon{}$ を増加させる。
  - 血管壁に存在し、血管平滑筋を収縮する。
  - 気管支平滑筋にも存在し、これを収縮する??
  - radial muscle of the eye
  - 消化管
  - 前立腺の平滑筋
- アドレナリンα2受容体
  主にシナプス前膜に存在する。リガンドと結合すると Giタンパクが活性化され、 adenylate cyclase が不活化して cAMP が減少する。
  - シナプス前 presynaptic α2-adrenergic receptor
    神経末端に存在し、これが活性化されると、その神経末端からのアドレナリンの分泌が抑制される。つまりアドレナリンの分泌に対して負のフィードバックを行う。
  - シナプス後 postsynaptic α2-adrenergic receptor
β受容体
epinephrine には反応するが、norepinephrine には反応しない。 原則として抑制性の効果をもたらすが、例外的に心筋を興奮させる。
リガンドと結合すると Gsタンパクを活性化し、 adenylate cyclase を活性化させて cAMP を増加させる。
- β1受容体
  心筋と腸に存在する。心臓に対しては収縮力の増強と心拍数増加をもたらす。
- β2受容体
  epinephrineに対して特に強い親和性を持つので、副腎髄質ホルモンの標的組織となる。気管支平滑筋と骨格筋の血管平滑筋に存在する。
  - 気管支平滑筋を弛緩する
    アドレナリン様物質は本受容体に作用して気管支平滑筋を弛緩するので、喘息の治療薬として用いられる。
  - 骨格筋の血管平滑筋を弛緩する
    α受容体と逆の効果をもたらすことに注意。したがって少量のアドレナリンはβ2受容体に強く働くので、血圧は下降する。

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Akimichi Tatsukawa
2001-04-14